2022-08-03
干細胞是一類具有自我更新能力的多向分化潛能細胞，在一定條件下可以分化為具有多種功能的組織和器官，具有重要的理論研究意義和臨床應(yīng)用價值。近年來，在國家和地方政府一系列政策規(guī)范和文件指導(dǎo)下，干細胞轉(zhuǎn)化應(yīng)用及臨床研究正在蓬勃發(fā)展，相關(guān)新藥申報工作也在有序開展。
目前干細胞通過IND審批的已有28個，其中間充質(zhì)干細胞19個項目，間充質(zhì)祖細胞2個項目，細胞注射液4個項目，細胞自體回輸制劑2個項目，祖細胞1個項目，衛(wèi)健委方面干細胞備案已有112個項目。
而隨著對干細胞研究的不斷進展，諸多成果驗證了干細胞在創(chuàng)傷修復(fù)、神經(jīng)再生、抵抗衰老、糖尿病、帕金森氏癥、白血病、腫瘤等疾病的治療方面有巨大潛力。其中，干細胞對糖尿病、腦中風(fēng)、脊髓損傷等疾病的治療，更是已經(jīng)被很多臨床研究所證實。
干細胞在我國的發(fā)展
我國干細胞治療的發(fā)展起步較晚，臨床研發(fā)目前以間充質(zhì)干細胞為主，早在1993年5月衛(wèi)生部就公布了《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點》，2002年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊管理辦法》，2003年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》，2009年衛(wèi)生部發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，明確國家建立醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準入和管理制度,對醫(yī)療技術(shù)實行分類、分級管理。衛(wèi)生部負責第三類高風(fēng)險醫(yī)療技術(shù)的審定和臨床應(yīng)用管理，干細胞技術(shù)被劃為第三類醫(yī)療技術(shù)。
但寬松的政策環(huán)境，除了促進了干細胞行業(yè)的發(fā)展，但是另一方面也使干細胞行業(yè)變得魚龍混雜，良莠不齊。為了從源頭上規(guī)范醫(yī)療技術(shù)使用、遏制濫用，2015年初，國務(wù)院決定取消“非行政許可審批”這一審批類別，在此背景下，原國家衛(wèi)生計生委取消了第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準入審批。然而，取消審批并不等于放手不管。同年，為規(guī)范并促進我國干細胞臨床研究，國家衛(wèi)生計生委與食品藥品監(jiān)管總局共同組織制定了《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》，這也是目前醫(yī)藥行業(yè)進行干細胞臨床研究時遵循的總指導(dǎo)原則。
2016年后，我國政府開始重視干細胞行業(yè)，政府啟動干細胞臨床研究機構(gòu)和研究項目備案，促進干細胞臨床研究健康開展。2018年6月8日，國家藥監(jiān)局新受理了干細胞療法的臨床注冊申請，預(yù)示著我國重啟干細胞療法在臨床上的應(yīng)用。
目前，干細胞研究及其轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為政府、科研機構(gòu)和企業(yè)高度關(guān)注和大力投入的重要研究領(lǐng)域。
當前我國干細胞的監(jiān)管是“雙軌制”進行，一種是2015年，為規(guī)范和促進干細胞臨床研究，依照《中華人民共和國藥品管理法》、《醫(yī)療機構(gòu)管理條例》等法律法規(guī)，發(fā)布《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》，國家衛(wèi)生計生委與國家食品藥品監(jiān)管總局負責干細胞臨床研究政策制定和宏觀管理，根據(jù)該管理辦法，干細胞適用于醫(yī)療機構(gòu)開展的干細胞臨床研究。
另一種則是按照藥品進行監(jiān)管。2017年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》明確指出細胞治療類產(chǎn)品可以按藥品進行注冊上市，緊接著《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的頒布，更加明晰了細胞治療作為藥品申報的標準。
對于兩種監(jiān)管制度，出于鼓勵干細胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的目的，無論是哪種方式在國家層面都是支持的。目前衛(wèi)健委備案已經(jīng)有相應(yīng)的詳細政策以及方式發(fā)布，而按照藥品申報這一路徑，相關(guān)政策也在進一步完善，指導(dǎo)原則也更加細化。例如：2020年8月CDE頒布了公開征求《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》,2021年8月CDE頒布了關(guān)于公開征求《人源性干細胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。所以無論是哪一條路徑，法律法規(guī)都在逐步完善，都受到國家的大力支持。此外，無論是選擇哪一種方式，本質(zhì)上對于制劑、質(zhì)量體系以及工藝的要求都是一致的。兩種方式各有趨勢，都可以得到更多的臨床數(shù)據(jù)，證明治療的可行性。但是對于大部分藥企來說，可以成藥，進入到臨床應(yīng)用，才能大規(guī)模的進行使用，使藥品走向市場，這也是最終更有利的選擇。
2018年起，為鼓勵新藥研發(fā)和提高新藥審批效率，我國新藥申報采用新制度，新藥臨床試驗由過去的審批制度轉(zhuǎn)變?yōu)槟驹S可，干細胞作為新藥，采用默認許可方式可為患者爭取更多的治療時間和機會。截至2月11日，目前中國藥品審評中心顯示干細胞IND項目增至28個，干細胞臨床轉(zhuǎn)化也獲得了實質(zhì)性進展。
干細胞申報程序
采取藥品申報路線，讓干細胞項目走向臨床，首先要按照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》和《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的標準，進行臨床前實驗，制備工藝、質(zhì)量控制、動物實驗、藥效、藥代以及安全性評價等。此后才能按照新藥的申報程序進行申報。
在申報前，綜述資料撰寫要注意系統(tǒng)全面，重點突出，綜合研究工作，證明藥品質(zhì)量穩(wěn)定可靠、安全有效。具體資料為綜述資料提供充分的文獻和試驗依據(jù)，包括文獻(及翻譯稿)、試驗的實施過程，以及數(shù)據(jù)、圖表和照片等體現(xiàn)藥品研發(fā)的系統(tǒng)性和科學(xué)性。
CTD撰寫關(guān)鍵點
此外，要注意藥物臨床試驗申請的研究資料需要可以支持開展藥物臨床試驗，保障受試者安全。申報資料要顯示申請藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性，經(jīng)評估藥品風(fēng)險不能大于獲益的。申請人也需要在規(guī)定時限內(nèi)補充資料，接受藥品注冊核查、檢驗。
申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關(guān)鍵階段，還可以就重大問題與藥品審評中心等專業(yè)技術(shù)機構(gòu)進行溝通交流。藥品注冊過程中，藥品審評中心等專業(yè)技術(shù)機構(gòu)可以根據(jù)工作需要組織與申請人進行溝通交流?？捎懻摚含F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否支持擬開展的臨床試驗、臨床試驗受試者風(fēng)險是否可控等問題。
干細胞備案程序
對于干細胞備案，要求干細胞臨床研究符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》。干細胞制劑符合《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》。干細胞制劑的制備符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的基本原則和相關(guān)要求。
按照機構(gòu)內(nèi)干細胞臨床研究立項審查程序和相關(guān)工作制度，項目負責人須提交有關(guān)干細胞臨床研究項目備案材料，以及干細胞臨床研究項目倫理審查申請表。機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會對申報的干細胞臨床研究項目備案材料進行科學(xué)性審查。審查重點包括：
1、開展干細胞臨床研究的必要性；
2、研究方案的科學(xué)性；
3、研究方案的可行性；
4、主要研究人員資質(zhì)和干細胞臨床研究培訓(xùn)情況；
5、研究過程中可能存在的風(fēng)險和防控措施；
6、干細胞制劑制備過程的質(zhì)控措施。
機構(gòu)倫理委員會將按照涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法相關(guān)要求，對干細胞臨床研究項目進行獨立倫理審查。審查時，機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會成員將簽署保密協(xié)議及無利益沖突聲明，須有三分之二以上成員同意方為有效。根據(jù)評審結(jié)果，機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會將出具學(xué)術(shù)審查意見，機構(gòu)倫理委員會出具倫理審查批件。
機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會審查通過的干細胞臨床研究項目，由機構(gòu)主要負責人審核立項。立項后在我國醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)如實登記相關(guān)信息。機構(gòu)材料由省級衛(wèi)計委同食品藥品監(jiān)管部門審核后向國家衛(wèi)計委與國家食品藥品監(jiān)管總局備案。材料包括：1、機構(gòu)申請備案材料誠信承諾書；2、項目立項備案材料；3、機構(gòu)學(xué)術(shù)委員會審查意見；4、機構(gòu)倫理委員會審查意見；5、所需要的其他材料。
在國家的大力支持下，我國有望結(jié)束干細胞上市藥物的空白，疾病的治療也會迎來更多的選擇，干細胞研究已成為生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿熱點，隨著干細胞治療的不斷發(fā)展，已經(jīng)為很多難治疾病的治療甚至是治愈指明了方向。相信隨著臨床試驗數(shù)量不斷增加，干細胞治療將有更光明的未來，更蓬勃的發(fā)展。
編輯：三瑯
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