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620個干細胞臨床試驗，分類：a)造血干細胞；b)間充質(zhì)干細胞；c)神經(jīng)干細胞；d)骨髓干細胞；e)其他（心臟干細胞、角膜緣干細胞和內(nèi)皮祖細胞）.

 

1、造血干細胞臨床試驗

 

造血干細胞占干細胞試驗的44%，主要用于造血干細胞移植。大多數(shù)造血干細胞臨床試驗（69%）適用于紅細胞相關(guān)病，其余適應(yīng)癥包括實體瘤、與白細胞相關(guān)的非惡性血液病、免疫缺陷、自身免疫和移植相關(guān)疾病。大多數(shù)造血干細胞試驗（61%）使用異體細胞，因為需用健康供體造血干細胞替代患者的惡性免疫細胞。細胞通常來源于配型好的供體骨髓血或臍帶血。自體細胞移植的優(yōu)勢是排異風(fēng)險低，患者耐受性好。

 

1）適應(yīng)癥：腫瘤

 

主要適應(yīng)癥是血液瘤（51%），大多數(shù)使用異體細胞（71%）。目前，基因修飾的造血干細胞（GM-HSC）療法尚未獲得FDA批準，正在臨床進行安全性和有效性研究。另一種適應(yīng)癥是實體瘤（大約占9%）。大約58%的臨床試驗利用自體細胞。因為在實體瘤中，目標是增強現(xiàn)有的免疫系統(tǒng)。值得注意的是，所有實體瘤的3期臨床試驗（26%）均用于治療腦轉(zhuǎn)移或神經(jīng)外胚層癌。

 

2）適應(yīng)癥：紅細胞相關(guān)病

 

適應(yīng)癥是與紅細胞相關(guān)疾?。ù蠹s占18%），適應(yīng)癥包括鐮狀細胞病、貧血和地中海貧血等。NGM-HSC療法主要使用異體細胞（64%），而GM-HSC療法僅使用自體細胞（36%）。這是因為自體GM-HSC可以在體外進行修飾，以表達正確的靶基因序列，從而生成含有功能蛋白的細胞。歐盟EMA 批準 2 種基于GM-HSC的細胞和基因療法，Strimvelis 用于腺苷脫氨酶缺乏癥(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治療輸血依賴性地中海貧血癥。

 

3）適應(yīng)癥：免疫相關(guān)的病

 

適應(yīng)癥是用于與白細胞和免疫缺陷相關(guān)的非惡性血液疾病。在一小部分試驗（4%）中，造血干細胞用來探索治療自身免疫病。適應(yīng)癥包括多發(fā)性硬化癥（MS），系統(tǒng)性硬皮病和克羅恩病。數(shù)量較少，但晚期試驗的相對比例較高。

 

2、間充質(zhì)干細胞臨床試驗

 

間充質(zhì)干細胞（MSCs）占干細胞臨床試驗46%。MSCs來源包括骨髓、脂肪、臍帶華爾通氏膠和胎盤等。大多數(shù)MSCs療法都采用異體細胞（65%），MSCs“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品已成為未來發(fā)展趨勢。根據(jù)關(guān)鍵作用機制。MSCs臨床試驗大致分為兩類：組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。

 

1）組織修復(fù)

 

MSCs臨床試驗大約32%集中在組織修復(fù)應(yīng)用。退行性病變是一個重要應(yīng)用方向。使用MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎有30項試驗。一種用于治療骨關(guān)節(jié)炎的自體脂肪MSCs產(chǎn)品JointStem，已經(jīng)證明了安全性和初步有效性。神經(jīng)退行性疾病也是MSCs治療的一個方向。其中有7項用于阿爾茨海默病，2項用于帕金森病，3項用于亨廷頓病。此外，退行性病變方面的適應(yīng)癥還包括椎間盤退行性變、衰老性虛弱等。創(chuàng)傷修復(fù)也是MSCs治療的另一個重要方向，有23項試驗（8%）。目前正在研究創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、急性腎損傷、缺血再灌注損傷等。

 

2）免疫調(diào)節(jié)

 

MSCs臨床試驗大約49%集中在免疫疾病的治療。MSCs療法的第二大疾病是自身免疫病（18%），包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、1型糖尿?。═1DM）、多發(fā)性硬化（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等。MSCs在非自身免疫病中也擁有前景廣闊（14%）。正在進行的適應(yīng)癥包括支氣管肺發(fā)育不良、肝硬化、急性和慢性胰腺炎、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和腎小球腎炎的治療。

 

MSCs臨床試驗大約13%用于感染病。隨著COVID-19大流行，MSCs已經(jīng)進入治療SARS-CoV-2感染的臨床，已有兩項試驗進入了2/3期。Remestemcel-L就是一種代表，最初用于兒童aGvHD，現(xiàn)在正在進行用于治療COVID-19 引起的ARDS的3期臨床試驗。

 

MSCs臨床試驗大約4%用于治療移植相關(guān)疾病。比如用于治療aGvHD和器官移植排斥反應(yīng)，尤其是肝、腎和肺。

 

3） 其他干細胞

 

其他干細胞（包括神經(jīng)干細胞、骨髓干細胞、心臟干細胞、內(nèi)皮祖細胞、角膜緣干細胞和多能成體祖細胞等），僅占10%。應(yīng)用范圍相對狹窄。神經(jīng)干細胞的適應(yīng)癥包括星形細胞瘤、膠質(zhì)瘤、帕金森病、視網(wǎng)膜色素變性和脊髓損傷。肺干細胞的適應(yīng)癥包括特發(fā)性肺纖維化和間質(zhì)性肺疾病，用于視網(wǎng)膜色素變性的視網(wǎng)膜祖細胞，以及用于免疫調(diào)節(jié)的多能成體祖細胞。

 

3、DC和NK細胞臨床試驗

 

DC細胞和NK細胞臨床試驗的現(xiàn)狀。

 

a)136項DC細胞臨床試驗；b)116項NK細胞臨床試驗。

 

DC臨床試驗

 

DC疫苗是臨床試驗的熱門領(lǐng)域，大約93%的臨床試驗用于癌癥治療，其余適應(yīng)癥包括自身免疫病、感染病和移植相關(guān)病。

 

大多數(shù)DC試驗（89%）使用自體細胞。異體細胞適應(yīng)癥主要在白血病和肝移植。DC疫苗試驗包括給藥途徑、免疫刺激分子的添加和其他聯(lián)合藥物方案。DC疫苗最常見的給藥途徑是皮內(nèi)注射（45%），而靜脈注射（22%）、皮下注射（11%）和血管內(nèi)注射（11%）也可使用注射。

 

DC可以聯(lián)合施用刺激分子，包括生長因子（GM-CSF）、細胞因子（IL-2）和單抗（抗PD-1/PD-L1）使用，可促進DC向淋巴結(jié)的擴張和運輸，激活T細胞和NK細胞，或使癌細胞對細胞毒性T細胞敏感。常見的伴隨療法包括化學(xué)療法、其他細胞類型（干細胞、T細胞）、免疫調(diào)節(jié)劑和放射療法。

 

NK細胞臨床試驗

 

在過去幾年中，NK細胞越來越火爆。這歸因于NK細胞的天然細胞毒性、非MHC限制性和“現(xiàn)貨型”的使用能力。目前，NK細胞試驗占細胞治療試驗總數(shù)的7%。NK細胞來源包括異體外周血（53%）、自體外周血（27%）、NK細胞系（15%）和干細胞（5%）。

 

盡管，外周血NK細胞仍然是主要來源（80%），但是原代分離數(shù)量少（即NK細胞僅占外周血白細胞的5%-10%）和體外擴增困難。干細胞衍生細胞產(chǎn)品和細胞系是一個思路，解決了細胞來源和規(guī)模化擴增問題。通常，CAR-NK細胞被認為比CAR-T細胞更安全，因為NK細胞在體內(nèi)存活期更短，也不太可能誘發(fā)嚴重的副作用。CAR-NK細胞通常產(chǎn)生IFN-γ和GM-CSF，而CAR-T細胞產(chǎn)生一組細胞因子（IL-1a、IL-2、IL-6、TNF-α、MCP-1、IL-8、IL-10、IL-15和其他），引起細胞因子釋放綜合征和嚴重神經(jīng)毒性。

 

1）細胞種類

 

NK細胞試驗包括NK細胞、CAR-NK細胞、CIK、NK細胞系（NK-92）和iPSC/HSC-NK細胞。NK細胞試驗大多數(shù)（66%）使用未經(jīng)基因修飾的NK細胞，主要是利用其固有的細胞毒性。CAR-NK療法（12%）由于CAR-T產(chǎn)品上市后，取得了令人鼓舞的成果。CAR-NK細胞療法用于血液瘤（CD19、BCMA和CD22）；實體瘤（ROBO-1、PSMA和間皮素）；COVID-19（ACE-2）。另一個主要細胞類是CIK（11%），具有NK-T雜交細胞表型，以非HC限制性方式運行。CIK也被稱為II型NKT細胞。在這里，理解為NKT細胞即可。與天然NK細胞相比，NK-92細胞系（7%）易于擴增和轉(zhuǎn)染。最后，iPSC/HSC-NK細胞（4%）可以克服PBMC來源NK細胞細胞數(shù)量的限制。

 

2）適應(yīng)癥

 

適應(yīng)癥主要是癌癥（95%），其次是感染?。?%）。NK臨床試驗占血液瘤的比例較大，急性/慢性髓性白血?。ˋML/CML）21%，淋巴瘤11%。值得注意的是，NK細胞治療實體瘤的臨床試驗要比血液瘤要多。通常使用CAR和聯(lián)合治療方法來提高靶向性，克服惡性腫瘤（如膠質(zhì)母細胞瘤）。一部分NK細胞試驗（35%）采用通過聯(lián)合給藥或給藥后輔助治療的策略?？贵w和細胞因子是最常用的輔助治療（兩者均為29%），其次是化療藥物，以及這些藥物的組合。

 

4、其他細胞臨床試驗

 

單個核細胞臨床試驗

 

單個核細胞的臨床試驗較少（占2%）。這里的單個核細胞包含以下細胞群之一：單核細胞（占單個核細胞試驗的11%）、巨噬細胞（占單個核細胞試驗的0%）、BMMC（占單個核試驗的52%）和PBMCs（占單個核試驗的37%）。

 

最常見的適應(yīng)癥是心血管疾?。?9%）和癌癥（29%），有些應(yīng)用于創(chuàng)傷（14%）。大多數(shù)（89%）這些試驗中的大多數(shù)使用自體細胞。許多臨床前研究使用單核細胞和巨噬細胞作為治療方法，通常用于治療癌癥、自身免疫病和炎性疾病。

 

值得注意的是，單核細胞通過白細胞分離，然后分化為DC進行再注射。由于其高度可塑性，單核細胞非常適合于體外調(diào)節(jié)，用于在再注射前誘導(dǎo)表型變化。BMMC和PBMC也被納入臨床試驗。因為它們包含了不同的細胞群，可以分泌各種因子來促進傷口愈合和再生。與單核細胞/巨噬細胞類似，這些細胞體外可以誘導(dǎo)表型變化。也可以富集或去除單個核細胞里某些細胞群（如幼稚T細胞或B細胞）。

 

紅細胞和血小板

 

臨床試驗也在進行靜脈輸注供血產(chǎn)品（如紅細胞、全血和血小板）。紅細胞占總試驗的2%，血小板占總試驗的0.4%。紅細胞臨床試驗中，最常見的適應(yīng)癥是血液疾病，如貧血（26%）和鐮狀細胞?。?8%）。紅細胞適應(yīng)癥還有肺癌、乳腺癌和瘧疾感染。值得注意的是，在7項試驗中，紅細胞（2個自體和5個異體）被用作藥物載體，攜帶和傳遞膜結(jié)合或封裝藥物運輸?shù)桨悬c。通常采用靜脈回輸給藥方式。血小板輸注被用于血小板減少癥和創(chuàng)傷后凝血的誘導(dǎo)。通常，血小板均采用靜脈注射的。

 

微生物臨床試驗

 

微生物的臨床試驗現(xiàn)在有48項（占總試驗的3%）。基本流程包括：從健康患者糞便中收集微生物，去除有害成分（如病毒、病原體），以分離某些或全部的特定微生物。通常通過口服膠囊給藥。糞便菌群移植（FMT）雖然可用于臨床治療，但并沒有作為藥品開發(fā)的，因此FMT臨床試驗沒有統(tǒng)計。